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分享|藥廠共線生產(chǎn)的弊端

發(fā)布時(shí)間:2023-07-31 瀏覽:1396

今天,我們接著聊共線生產(chǎn),我們今天談共線生產(chǎn)的弊端:共線生產(chǎn)又會帶來什么樣的問題(或潛在的風(fēng)險(xiǎn))?我們需要采取些什么樣的方式來規(guī)避或降低這些風(fēng)險(xiǎn)?隨著新版GMP的深入實(shí)施,對于非無菌制劑企業(yè)涉及的劑型與產(chǎn)品品種多、生產(chǎn)工藝和控制技術(shù)又較為復(fù)雜,GMP對非無菌藥品生產(chǎn)的粉塵控制、共線產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)評估等硬件、軟件方面提出了更高的要求。

談到這一條,先講一個(gè)相關(guān)的案例吧:

2019年7月30日,歐盟藥品管理局(EMA)網(wǎng)站發(fā)布了關(guān)于海正臺州工廠的《GMP不符合聲明》,具體情況公告如下:

聲明的主要內(nèi)容

1、不符合情況:

不符合規(guī)定的聲明適用于在下列建筑物內(nèi)生產(chǎn)的活性藥物成分(原料藥)產(chǎn)品:Y20,Y36 Y37,Y38,Y39,Y33/Y35, Y50,EO8.檢查期間共發(fā)現(xiàn)了25條缺陷項(xiàng),其中2個(gè)關(guān)鍵缺陷項(xiàng)和5個(gè)主要缺陷項(xiàng)。關(guān)鍵缺陷2項(xiàng):

一是發(fā)現(xiàn)多產(chǎn)品設(shè)施中對非細(xì)胞毒性、細(xì)胞毒性、危險(xiǎn)性和強(qiáng)毒性物質(zhì)的處理不足(即主要是位于巖頭廠區(qū)的Y36、Y37、Y38、Y39幢和東廠的E08號樓,還有其他建筑物也可能造成一些風(fēng)險(xiǎn),如巖頭廠區(qū)的Y20、Y33、Y35、Y50幢)

二是這些設(shè)施中的交叉污染風(fēng)險(xiǎn)沒有得到適當(dāng)?shù)淖R別和緩解。

那么,共線生產(chǎn)會帶來什么樣的問題呢?很多人簡單地說:藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)不就殘留物含量和活性?

于是,對于共線生產(chǎn),很多企業(yè)就著眼于如下兩個(gè)方面:

一、殘留物數(shù)量

在生產(chǎn)過程結(jié)束后,我們都會有清潔流程,有些比較新的設(shè)備甚至有在線清洗功能。有沒有在線清洗的必要性,要看本身設(shè)備的人工清洗難度。在家里,很多豆?jié){機(jī)都有自動清潔的設(shè)置,但絕大多數(shù)電飯煲沒有自動清潔功能。

豆?jié){機(jī)刀片屬于有清潔風(fēng)險(xiǎn)的部位,可能會割傷手,也較難清潔,容易形成衛(wèi)生死角。而電飯煲則沒有類似的結(jié)構(gòu),易于清潔。難清潔就容易有上批次物料的殘留,這到了下一個(gè)產(chǎn)品就成了雜質(zhì)。對于中藥清潔狀態(tài)確認(rèn),指南給出的是“目視干凈應(yīng)作為清潔的最低標(biāo)準(zhǔn)?!边@個(gè)要求,給有資本有突破的企業(yè)開拓出新方法,比如TOC、比如色譜峰保留時(shí)間留了活口。

此外,為了保證清潔死角衛(wèi)生可能會增加清潔劑。對于清潔劑應(yīng)用其實(shí)比較尷尬,不用怕洗不干凈,用了怕清潔劑殘留,相當(dāng)于引入了新雜質(zhì)。

二、殘留物活性或者毒性

不同的試劑具有不同的活性或者毒性,像氰化鉀的致死劑量在50-250毫克之間,這與砒霜(As2O3)的致死量差不多。所以在很多諜戰(zhàn)片里都有類似劇情,被捕后咬碎藏在假牙里的膠囊自殺。微量就有極大的毒性,是這類試劑的特征,所以對于這類組分需要特別注意。

但我們也知道,藥品的質(zhì)檢很多時(shí)候是以藥典作為依據(jù)。藥典則是根據(jù)工藝中產(chǎn)生的雜質(zhì)比如異構(gòu)體,或者原料中帶有的特異性組分來檢測。換句話說,你在一個(gè)藥物里添加了食鹽,如果沒有對應(yīng)的項(xiàng)目,是沒法測出來的。就像之前日本腳氣藥里誤加了安眠藥,面對指責(zé)“質(zhì)檢工作中沒發(fā)現(xiàn)問題”,就有同行指出,按照標(biāo)準(zhǔn)去檢測,也未必能查出來。多數(shù)雜質(zhì)是我們認(rèn)為它有引入的可能性,才去檢測,額外的加入,破壞了這種檢測的依據(jù)前提,屬于笑傲江湖里的劍宗破氣宗,根本不是一個(gè)路數(shù)。

此外,還要看產(chǎn)品的用途。以感冒藥為例,吃的持續(xù)時(shí)間一般不長。但如果是慢性病。比如高血壓、糖尿病,那勢必是長久的用藥,這種藥物如果含有毒性,那么造成的傷害可能比感冒藥等更大。這也是纈沙坦原料藥致癌事件中,各界關(guān)注的一個(gè)因素。

短期用藥中高毒性雜質(zhì)以及長期使用品種的低毒性雜質(zhì),應(yīng)該有重點(diǎn)關(guān)注。萬一有共用生產(chǎn)設(shè)施或者環(huán)境,都是要評估風(fēng)險(xiǎn)的。

就實(shí)際情況看,一些大企業(yè)可能會在研發(fā)過程就開始造廠房,搞設(shè)備。共線其實(shí)是不得已而用之,或者說考慮到單一產(chǎn)品的生產(chǎn)量不飽和。但可能會出現(xiàn)對某一特定產(chǎn)品的遷就,比如這個(gè)產(chǎn)品要避光要低溫,那么就改變其他產(chǎn)品的工藝參數(shù),做到能多適應(yīng),都符合,這是企業(yè)自己本身就要考慮的事。

 

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真這么簡單嗎?

對此,2020年8月18日,英國藥品與醫(yī)療保健產(chǎn)品監(jiān)管機(jī)構(gòu)(MHRA)發(fā)布官方博客文章,分析了在近期遠(yuǎn)程檢查中發(fā)現(xiàn)的交叉污染控制方面的缺陷問題。文中重點(diǎn)討論了健康暴露限(Health Based Exposure Limit,HBEL)在共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評估中的應(yīng)用和清潔限度的計(jì)算問題,尤其關(guān)注那些HBEL值較低的產(chǎn)品與設(shè)施。

一、對風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)知不足:

對風(fēng)險(xiǎn)管理沒有認(rèn)識,過分流于形式,所有產(chǎn)品未由經(jīng)驗(yàn)豐富的毒理學(xué)家制定HBEL。檢查發(fā)現(xiàn)一些企業(yè)通常選擇缺乏足夠經(jīng)驗(yàn)的人員制定HBEL。檢查員在檢查和評判企業(yè)所做的評估時(shí),會重點(diǎn)查看企業(yè)制定HBEL的人員資質(zhì)和經(jīng)驗(yàn),這些人員應(yīng)當(dāng)由具有毒理學(xué)知識和經(jīng)驗(yàn)的人員來做。

同時(shí),還可能存在現(xiàn)場管理松懈,存在違反GMP的缺陷較多

二、缺乏專業(yè)的設(shè)計(jì)

設(shè)施、廠房布局不科學(xué),設(shè)備原理不支持共線

氣流分布污染風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重,部分生產(chǎn)企業(yè)僅利用HBEL 制定清潔驗(yàn)證的可接受限度,而未依據(jù)HBEL的數(shù)值和危害程度來開展質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理(QRM)研究

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理(QRM)研究應(yīng)當(dāng)采用HBEL數(shù)據(jù)來制定組織方法和技術(shù)控制措施,或?qū)ΜF(xiàn)有控制進(jìn)行評估。QRM成員都應(yīng)熟悉整個(gè)批次產(chǎn)品和單位劑量水平上需要控制的殘留物限度。HBEL 可利用圖形化表示,通過控制設(shè)計(jì)和減少人為失誤來確保藥品的安全性。QRM應(yīng)建立關(guān)鍵控制點(diǎn),包括要拆卸的設(shè)備的關(guān)鍵部件、污染物的殘留點(diǎn),主要控制/防護(hù)系統(tǒng)等。QRM 成員的風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)知和接受水平可能存在固有差異,因此應(yīng)在文件中明確對風(fēng)險(xiǎn)評估和控制的預(yù)期效果。

 三、過度依賴驗(yàn)證

用驗(yàn)證結(jié)論替代必要的質(zhì)量管理和質(zhì)量控制措施,但驗(yàn)證的科學(xué)性和合理性存疑。部分生產(chǎn)企業(yè)在完成必要的清潔驗(yàn)證后,在更換產(chǎn)品時(shí)取消分析檢驗(yàn),僅進(jìn)行目檢

目檢清潔程度是清潔驗(yàn)證的最基本標(biāo)準(zhǔn),被視為確認(rèn)清潔的最低要求。然而,在一些情況下,滿足 HBEL 的允許殘留限量通過目檢無法看出是否在污染限度內(nèi)。尤其是在一些需要使用手動清潔的地方,生產(chǎn)企業(yè)僅采用目檢方法判斷是不合理的。

為此,2021年11月12日,為指導(dǎo)和規(guī)范藥品共線生產(chǎn),NMPA核查中心組織研究起草并發(fā)布了《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量管理指南(征求意見稿)》。希望能夠?yàn)閲鴥?nèi)企業(yè)的共線生產(chǎn)的管理和風(fēng)險(xiǎn)評估提供一個(gè)的工具,避免企業(yè)共線生產(chǎn)評估的空洞化和無有效的控制措施,給企業(yè)一個(gè)相對系統(tǒng)的評估策略、方法、標(biāo)準(zhǔn),并希望能夠使用科學(xué)數(shù)據(jù)來進(jìn)行分析、評估和判斷共線生產(chǎn)的科學(xué)性,減少使用主觀判斷。并建議使用基于健康的暴露限度(HealthBasedExposureLimits,HBEL)的方法來判斷共線生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重程度,同時(shí)建議在設(shè)計(jì)共線生產(chǎn)策略時(shí)考慮藥品生命周期原則,度提出建議在清潔驗(yàn)證時(shí)考慮清潔方法生命周期原則。


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