近日，海南局又梳理了生產(chǎn)監(jiān)督檢查中共線生產(chǎn)、培養(yǎng)基模擬灌裝、變更控制方面的存在問題及生產(chǎn)環(huán)節(jié)許可檢查中的廠房與設(shè)施方面、設(shè)備方面、物料與產(chǎn)品等方面存在的問題。以下為官答全文：

一、共線生產(chǎn)方面問題

本期梳理了藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)監(jiān)督檢查中發(fā)現(xiàn)企業(yè)在共線生產(chǎn)方面存在的常見問題：  

1.未進行共線生產(chǎn)風險評估。如多品種同區(qū)域同時生產(chǎn)時，未針對物料轉(zhuǎn)移、人員走動等因素可能引起的交叉污染進行風險評估；新增生產(chǎn)品種時，未對共用設(shè)備的化學殘留限度標準進行評估。

 2.共線生產(chǎn)風險評估報告內(nèi)容不全。如共線生產(chǎn)風險評估報告缺少共線生產(chǎn)品種、共用生產(chǎn)設(shè)備以及品種的藥理毒理學數(shù)據(jù)等內(nèi)容；共線生產(chǎn)風險評估報告中未對產(chǎn)品滅菌條件進行分析評估。  

3.共用設(shè)備清潔驗證評估不充分。如清潔驗證缺少化學活性物質(zhì)殘留的檢測，未進行針對性評估；未能基于產(chǎn)品毒理實驗數(shù)據(jù)或毒理學文獻資料等對活性物質(zhì)殘留限度進行科學評估。 

 4.共用設(shè)備清潔驗證內(nèi)容不全。如未對送粉漏斗的清洗、消毒關(guān)鍵工藝參數(shù)進行確認；設(shè)備難以清潔部位未采用擦拭法進行清潔確認；未對新增設(shè)備的清潔效果進行確認。

二、培養(yǎng)基模擬灌裝方面問題

本期梳理了藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)監(jiān)督檢查中無菌保障之培養(yǎng)基模擬灌裝方面存在的常見問題：

1.模擬操作未能真實反映實際生產(chǎn)操作過程。如：（1）未模擬無菌分裝過程中人員抖動原料桶的操作；（2）未模擬打開分裝機隔離門安裝原料桶的操作；（3）未模擬分裝前后充氣步驟。 

2.最差條件的選擇未經(jīng)風險評估。如：（1）未能模擬生產(chǎn)過程最大的進入人數(shù)；（2）未能模擬生產(chǎn)用器具、內(nèi)包材滅菌后最長的放置時限；（3）模擬試驗未能涵蓋產(chǎn)品實際灌裝速度范圍；（4）培養(yǎng)基灌裝時長未能涵蓋實際生產(chǎn)灌裝時間。  

3.干預設(shè)計內(nèi)容不完整。如：（1）未明確固有干預的頻次、類型及復雜程度；（2）倒瓶等糾正性干預的頻次低于實際生產(chǎn)頻次。  

4.未嚴格按照方案實施試驗。如：培養(yǎng)基模擬灌裝試驗生產(chǎn)記錄中，配液工序中的培養(yǎng)基配制過程未按方案要求測試培養(yǎng)基的pH值。  

5.未參與培養(yǎng)的樣品無合理、明確的理由。如：（1）未對剔除68瓶樣品說明具體原因，未評估其合理性；（2）安瓿線培養(yǎng)基模擬灌裝試驗灌裝/灌封工序燈檢約36支樣品未參與培養(yǎng)，未說明原因。  

6.記錄缺失或內(nèi)容不完整。如：（1）未記錄模擬試驗中的所有干預動作；（2）《培養(yǎng)基模擬灌裝試驗樣品觀察記錄》內(nèi)容不詳細，不能完全體現(xiàn)實際參與樣品觀察的人員、具體的觀察數(shù)量以及觀察時間段等；（3）培養(yǎng)基促生長試驗未記錄培養(yǎng)溫度；（4）現(xiàn)場未能提供培養(yǎng)基模擬灌裝批生產(chǎn)記錄。  7.個別人員能力不足。如：培養(yǎng)基模擬灌裝燈檢人員沒有接受微生物方面知識的培訓。

三、變更控制方面問題本期梳理了藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)監(jiān)督檢查中變更控制方面存在的常見問題：  

1.報告類變更未按要求在年度報告采集系統(tǒng)中登記。如：（1）增加制劑輔料來源；（2）企業(yè)自評估為微小變更的生產(chǎn)批量變更；（3）凍干劑生產(chǎn)線新增加1臺同型號凍干設(shè)備。  

2.備案類變更未按規(guī)定備案。如：（1）如某原料藥批量由2.1kg/批變更為50kg/批，企業(yè)評估為中等變更，未備案；（2）原料藥內(nèi)控質(zhì)量標準含量檢測方法變更，屬中等變更，企業(yè)已執(zhí)行變更但未備案。  

3.變更未進行相應的評估。如：（1）原料藥增加起始原料供應商，企業(yè)未依據(jù)《已上市化學藥品藥學變更研究技術(shù)指導原則（試行）》進行相應的研究及評估；（2）某片劑一致性評價工藝中中間體片重差異為±5%，現(xiàn)行工藝規(guī)程規(guī)定中間體片重差異控制在±4%，企業(yè)未按相關(guān)規(guī)定進行變更評估。  

4.現(xiàn)場未能提供相應的變更記錄或變更記錄不全。如：（1）某片劑新增90萬片的生產(chǎn)批量，企業(yè)開展了工藝驗證，但未能提供內(nèi)部變更記錄；（2）已執(zhí)行的原料藥批量變更（由5kg/批變更為180kg/批），變更登記臺賬未記錄相應變更。  

5.未按《藥品上市后變更管理辦法（試行）》的要求修訂相關(guān)變更管理程序文件。如某企業(yè)《變更控制操作規(guī)程》變更分類未修訂,仍為Ⅰ類、Ⅱ類、Ⅲ類等相應內(nèi)容描述。

四、廠房與設(shè)施方面常見問題本期梳理了藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)許可檢查中發(fā)現(xiàn)企業(yè)在廠房與設(shè)施方面存在的常見問題：  

1.廠房維護不到位。如（1）廠房天花板漏水、地板脫皮、房門變形、回風口銹跡松動；（2）墻壁與房間天花板連接圓弧處有裂痕等情況。  

2.部分廠房設(shè)施設(shè)備不全。如（1）產(chǎn)塵間、不同級別潔凈區(qū)無壓差指示裝置；（2）稱量過篩間、粉篩間無有效的除塵措施。  

3.部分潔凈區(qū)生產(chǎn)及倉儲區(qū)貯存條件不符合要求。如（1）稱量間、配液間濕度不在規(guī)定的45-65%范圍內(nèi)；（2）倉儲區(qū)陰涼庫不符合陰涼的要求。  

4.外來人員進入制劑車間潔凈區(qū)，企業(yè)未及時進行登記。  5.部分生產(chǎn)區(qū)域防蚊蟲措施不到位。

五、設(shè)備方面問題

本期梳理了藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)許可檢查中發(fā)現(xiàn)企業(yè)在設(shè)備方面存在的常見問題：  

1.檢查現(xiàn)場未提供設(shè)備使用記錄和模具收發(fā)記錄。如（1）電子計量秤、冷凍干燥機、電導率儀等無設(shè)備使用日志；（2）生產(chǎn)用模具無收發(fā)記錄。  

2.部分與藥品直接接觸的設(shè)備表面不平整光潔或有銹跡。如（1）振動篩密封橡膠圈連接處使用膠帶黏貼固定；（2）設(shè)備內(nèi)側(cè)焊縫凹凸不平整，頂端存在凹槽；（3）不銹鋼反應罐內(nèi)的攪拌槳螺絲有銹蝕。  

3.校準的量程范圍未涵蓋實際生產(chǎn)和檢驗的使用范圍。如（1）電子臺秤的日常校準未涵蓋實際稱量范圍；（2）粘度儀的溫度計精度不能滿足檢驗要求；（3）電熱恒溫培養(yǎng)箱的校準范圍未涵蓋實際使用點。  

4.部分設(shè)備未按規(guī)定維護或維修。如（1）未對偏心混合機、全自動硬膠囊填充機、提取罐等進行維護；（2）空調(diào)機組過濾器的壓差低于初始壓差，未及時維護；（3）色水罐的玻璃管式液位計破損，未及時維修。  

5.部分設(shè)備、管道無標識。如（1）壓縮空氣管道和純化水管道無標識；（2）純化水站的鹽水箱與pH藥箱的內(nèi)容物無標識；（3）多介質(zhì)過濾器、活性炭過濾器及呼吸過濾器無更換介質(zhì)時間等標識。  

六、物料與產(chǎn)品方面問題本期梳理了藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)許可檢查中發(fā)現(xiàn)企業(yè)在物料與產(chǎn)品方面存在的常見問題：  

1.物料管理不到位。如（1）物賬不符，驗收記錄75件物料，而現(xiàn)場實物為65件；（2）過效期物料已出具拒絕使用通知，但后續(xù)未經(jīng)審批發(fā)放給研發(fā)部門使用。  

2.物料貯存溫濕度未受控制。如（1）未確認中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品儲存的溫濕度條件；（2）物料規(guī)定儲存條件為陰涼處保存，而實際保存在常溫條件下。  

3.未按規(guī)定復驗物料。如企業(yè)未按固體試劑復驗期管理要求進行復驗。  

4.物料無明確標識。如（1）已脫外包的物料無物料標簽；（2）配制中間產(chǎn)品藥液的燒杯無明顯標識，未標識內(nèi)容物。